Рак легкого входит в список самых распространенных онкологических заболеваний. У мужчин он занимает первое место по распространенности, а среди причин смертности находится на первом месте как среди мужчин, так и среди женщин. В то же время эффективность лечения и показатели выживаемости при данной онкопатологии в последние годы повышаются, благодаря новым методам лечения. О том, почему развивается рак легкого, как его диагностируют и как борются с этим заболеванием в соответствии с современными подходами, мы поговорили с одним из ведущих израильских онкопульмонологов Елизаветой Дудник.
Какое место по распространенности занимает рак легкого среди всех онкозаболеваний, кто чаще всего болеет, и насколько он опасен по сравнению с другими злокачественными опухолями?
Рак легкого – это частая патология. По распространенности он находится на втором месте после рака молочной железы у женщин и рака простаты у мужчин. Если же мы говорим о причинах смертности от онкологических заболеваний, то рак легкого перемещается на первое место. Он – так называемый «killer number one». Причина этого кроется в поздней диагностике. Две трети случаев рака легкого диагностируется на локально-продвинутой или метастатической стадии, что определяет прогноз.
Обнадеживает, что смертность от рака легкого в последнее десятилетие имеет тенденцию к снижению. С одной стороны, это обусловлено улучшением подходов к лечению. С другой стороны, сыграло роль внедрение скрининга – ранней диагностики рака легких.
Поговорим о причинах, факторах риска. Есть такое мнение, что рак легкого бывает только у курильщиков. Насколько оно правильное или ошибочное?
Во-первых, существует такое понятие, как «life time risk» – риск развития заболевания в течение жизни. Раком легкого заболевает примерно один из 15 мужчин и одна из 17 у женщин. Рак легкого – в основном заболевание людей пожилого возраста, 70 лет и старше.
Основным фактором риска развития рака легких, который ответственен за примерно 85–90% случаев, является табакокурение. В плане риска важна интенсивность курения. С одной стороны, мы говорим о количестве выкуренных сигарет в день. С другой стороны, речь идет о стаже курения в годах. Более важное влияние на увеличение риска заболеть раком легких имеет общий стаж курения. В то время как количество выкуренных сигарет в день увеличивает риск в линейной прогрессии, стаж курения – в логарифмической прогрессии. Интересно, что после того как человек бросает курить, риск заболеть раком легкого снижается. Однако снижается он довольно медленно и никогда не достигает уровня некурящих.
Итак, 85% случаев рака легких связано с курением. Однако около 10–15% (и в последнее время эта цифра стремится к росту) случаев отмечаются у некурящих. В первую очередь тут играют роль профессиональные риски: работа в нефтеперерабатывающей промышленности, урановых шахтах, шахтах по добыче угля, работа с различными металлами. Второй фактор – ионизирующее излучение. Например, облучение при лимфоме или раке молочной железы. Такие патологии, как хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ) и интерстициальные заболевания легких тоже значительно увеличивает риск развития рака. Имеет место семейная предрасположенность. В последнее время мы всё больше начинаем говорить о таком факторе, как загрязнение окружающей среды – оно тоже способно приводить к раку легкого у некурящих.
По поводу последней упомянутой Вами причины: что на это влияет? Где опасно жить? В каких-то промышленных районах, рядом с предприятиями, автомобильной трассой?
Есть специальный показатель степени загрязнения окружающей среды. Он измеряется в концентрации низкодисперсных частиц (PM2.5) в воздухе. Эти частицы размером в два с половиной микрона способны проникать глубоко в ткани легкого и вызывать развитие рака. Высокая концентрация таких частиц в воздухе – доказанный фактор риска. По поводу того, с чем связано такое загрязнение окружающей среды – это в основном результат работы индустриальных предприятий, выхлопные газы. Особенно высок уровень загрязнения сейчас в странах Азии. Но есть эта проблема и в странах Европы, Северной Америки. Мы как социум должны бороться, принимать меры, чтобы снизить уровень загрязнения окружающей среды – в той же мере, в который мы боролись и продолжаем бороться с табакокурением.
Недавно была предоставлена научная работа, которая показала, как развивается рак у некурящих людей на фоне загрязнения окружающей среды. До этого мы часто наблюдали, что у некурящих рак легкого развивается, когда есть активирующие мутации, например, в гене FGFR или KRAS. Мы не знали, откуда берутся эти мутации, предполагали, что это может быть какая-то генетическая предрасположенность. Но оказалось, что у некурящих людей имеются тенденции к появлению данного вида мутаций. А чтобы запустить процесс канцерогенеза (развития злокачественной опухоли), необходим внешний фактор – загрязнение окружающей среды. Это уже доказанный факт.
Вернемся теперь к табакокурению. Есть такое понятие, как пассивное курение. Кроме сигарет есть сигары и трубки, из них человек не вдыхает дым в легкие, а держит его только во рту. Есть всевозможные электронные сигареты и бездымные системы доставки никотина. Насколько всё это опасно?
Пассивное курение, по результатам разных мета-анализов, несет различный риск. По-видимому, оно увеличивает вероятность развития рака легких примерно на 20%. При курении трубок или сигар, видимо, вредные вещества не проникают глубоко в ткань легких, но они остаются в ротовой полости, гортани. У курильщиков трубок повышен риск развития рака гортани и ротовой полости. Однако у них есть и риск развития рака легкого.
Впрочем, я думаю, сейчас мало людей курит рубки. Более популярны электронные сигареты. Мы наблюдаем очень опасную тенденцию: курильщики переходят на электронные сигареты в надежде избавиться от вредной привычки, но к курению электронных сигарет приобщаются подростки. С этим нужно что-то делать, потому что электронные сигареты пока еще не показали себя как надежный метод, позволяющий отказаться от обычных сигарет. К тому же долгосрочные риски, связанные с курением электронных сигарет, еще не изучены.
Существуют ли симптомы, по которым можно достоверно выявить рак легкого?
Довольно часто при раке легкого имеются респираторные симптомы: кашель, сухой или с мокротой (иногда кровянистой), одышка, повторные пневмонии, боли в грудной клетке. Довольно часто рак легкого сопровождается прогрессирующей слабостью, снижением аппетита, потерей веса. Когда такие симптомы возникают, и человек обращается за медицинской помощью, в 2/3 случаев рак диагностируется на продвинутой стадии.
Как же тогда диагностировать рак легкого на ранней стадии?
У бессимптомных пациентов, которые относятся к группе повышенного риска, заболевание можно диагностировать с помощью скрининга. При помощи ежегодной компьютерной томографии легких мы можем значительно – на 15–20% – снизить риск смертности от этого онкозаболевания.
Иными словами, по данным многих клинических исследований и как минимум одного мета-анализа, применение ежегодной томографии у пациентов высокого риска позволяет диагностировать рак легких на ранних стадиях и таким образом значительно снизить риск умереть от данного заболевания.
Кому рекомендуется проходить такой скрининг?
Существует разные гайдлайны. Современные онкологи руководствуются такой «магической» цифровой комбинацией: 50–80–20–15. Первые две цифры означают, что скрининг рекомендуется проходить людям в возрасте 50–80 лет, но он возможен и у пациентов более старшего возраста при условии, что они находятся в хорошем состоянии. 20 – это стаж курения «пачек-лет». К примеру, если пациент в среднем курит или курил пачку в день в течение 20 лет. Умножаем пачки в день на стаж в годах. Последняя цифра – это пациенты, которые не бросили курить в течение 15 последних лет. Это та группа пациентов, которым рекомендуется начинать проводить ежегодную компьютерную томографию легких с целью раннего выявления рака.
С одной стороны, выглядит хорошо, но всё же скрининг снижает риск смерти только на 15–20% и применяется у ограниченной группы пациентов. Нет ли других способов ранней диагностики? Например, в России до сих пор популярна такая услуга в частных клиниках: можно сдать кровь на онкомаркеры, и по ним предлагают диагностировать практически любое онкологическое заболевание. Насколько это эффективно и имеет ли вообще смысл?
К сожалению, анализ на онкомаркеры с целью ранней диагностики рака легких не имеет никакого смысла. Как не имеет смысла и рентгенография. Эти методы показали себя как полностью неэффективные в отношении снижения риска умереть от рака легких. Онкомаркеры могут быть полезны лишь при ведении пациента с метастатическим заболеванием как дополнение к радиологическому методу обследования с целью отслеживания ответа на лечение.
В будущем, по-видимому (и такие исследовании уже проводятся), мы будем комбинировать компьютерную томографию легких с выявлением раковой ДНК в крови или выдыхаемом воздухе. Данный метод диагностики пока только изучается и не рекомендован к общему применению. Возможно, это будет в будущем, но не сейчас.
Бывают ли наследственные генетические изменения, которые приводят к раку легкого? Что делать родственникам человека, у которого диагностировали такое заболевание? Нужно ли им проходить обследование, сдавать генетические анализы?
Есть так называемая семейная предрасположенность к развитию рака легких. Если ваш родственник первой линии (отец, мать, брат, сестра) болен раком легких, то для вас риск развития заболевания увеличивается примерно на 80%. Однако в отличие от, допустим, рака молочной железы, простаты, или поджелудочной железы, при раке легкого не выявлены определенные гены, наследственные мутации в которых приводят к заболеванию. Например, если при раке молочной железы имеют значение дефекты в генах BRCA1 и BRCA2, то при раке легкого такие гены не известны. В этой области ведутся исследования.
Если скрининг показал наличие злокачественной опухоли, или у человека есть симптомы – как дальше проходит обследование? Появились ли в последнее время новые методы диагностики?
В основном используют радиологические методы диагностики. Для стадирования применяется позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой, для поиска метастазов в головном мозге – магнитно-резонансная томография.
Всегда необходим забор биопсийного материала для стадирования и определения гистологического типа опухоли. В последнее время неотъемлемой частью диагностики является детальное исследование молекулярного статуса опухоли, а именно выявление так называемых таргетных мутаций, оценка PD-L1 статуса. Это нужно для подбора системного лечения. Это наработки последних десятилетий, которое позволили значительно продвинуться в лечении рака легких.
Как составляют схему лечения, на что ориентируются? Есть ли какие-то жесткие стандарты, протоколы, от которых нельзя отступать? Или нужно больше ориентироваться на индивидуальные особенности пациента?
Давайте поговорим о революции, которая произошла в подходах к лечению немелкоклеточного рака легкого как основного подтипа заболевания. Произошел уход от так называемого стандартного подхода к лечению всех пациентов стандартной химиотерапией и переход к так называемому индивидуальному подбору лечения на основе молекулярных характеристик опухоли. То есть, простыми словами, мы должны исследовать опухоль на молекулярном уровне, чтобы подобрать системное лечение.
В этой области произошло развитие двух параллельных видов лечения. Один из них – так называемая таргетная терапия (биологическое лечение), направленная на подавление активирующей мутации в клетках опухоли. Как помните, мы говорили о том, что у некурящих людей высока вероятность обнаружения активирующих мутаций.
В настоящий момент существует 9 типов различных мутаций, для которых у нас есть эффективные методы лечения. Зачастую это таблетированные препараты. Они легко переносятся, очень эффективны и позволяют стабилизировать заболевание на длительное время. Мы можем найти одну из активирующих мутаций у 40–50% пациентов с раком легкого и назначить им таргетные препараты.
В настоящее время таргетная терапия применяется вне зависимости от стадии заболевания. Мы можем ее назначить и при раке легкого на ранней стадии, и при опухоли с метастазами.
Второе направление, которое развивалось параллельно – это иммунотерапия. Она эффективна у пациентов, у которых нет таргетных мутаций. В таких случаях мы применяем иммунотерапию как самостоятельный метод лечения либо комбинируем с химиотерапией. Иммунотерапия активирует иммунную систему пациента, и та борется с опухолью. По сути лечение снимает барьеры, которые опухоль выстраивает для иммунной системы, чтобы она не смогла атаковать раковые клетки. Речь идет о применении препаратов, которые воздействуют на систему рецепторов PD-1 и PD-L1, а также CTLA-4.
В последние годы ученые обнаруживают всё больше рецепторов-мишеней, разрабатывают новые комбинации препаратов. Такое лечение позволяет избежать длительного применения химиотерапии – токсичной и «тяжелой». И оно довольно эффективно, позволяет достичь долгосрочной стабилизации процесса. Благодаря иммунотерапии, даже на метастатической стадии пятилетняя выживаемость пациентов может составлять от 15 до 30%, что является значительным достижением. Ведь при использовании химиотерапии пятилетняя выживаемость среди таких пациентов ниже 5%.
Думаю, стоит упомянуть еще о третьем виде лечения, так называемой таргетной химиотерапии. Это химиотерапевтический агент, связанный со специфическим антителом. Данное антитело присоединяется исключительно к опухолевой клетке, которая несет определенный рецептор, и высвобождение химиопрепарата происходит только на уровне этой клетки. Таким образом мы избегаем воздействия химиотерапии на другие органы и снижаем вероятность развития побочных эффектов.
В чем преимущества израильской медицины? Насколько эффективно израильские врачи лечат злокачественные опухоли легких?
Я думаю, что главное преимущество – индивидуальный подход к выбору схемы лечения. Это одно из основных преимуществ западной и израильской медицины. Широкое исследование наличия мутаций в опухолевых клетках и индивидуальный подбор лечения в соответствии с типом мутации пока что не получили такого широкого распространения на территории стран СНГ. Речь о так называемом секвенировании нового поколения с целью обнаружения одной из девяти таргетных мутаций для последующего применения таргетной терапии либо иммунотерапии. Я думаю, это является одним из наиболее важных, ключевых моментов.
Как Вы упомянули, нередко рак легкого диагностируют на поздних стадиях – III и IV. На что можно рассчитывать в такой ситуации? Возможно ли эффективное лечение такого продвинутого заболевания?
Если мы говорим о метастатическом заболевании, то тут как раз большую роль играет индивидуальный подход к лечению. Применение биологических препаратов или иммунотерапии значительно улучшает прогноз для таких пациентов.
В качестве примера можно привести обнаружение мутации в гене ALK у пациента с метастатическим заболеванием. Средняя продолжительность жизни у такого пациента на данный момент при применении правильного лечения, направленного на эту мутацию, уже превышает 5 лет. А если мы говорим о применении химиотерапии, это примерно от 8 до 10–12 месяцев.
Также можно упомянуть применение иммунотерапии у пациента с метастатическим заболеванием. Средняя выживаемость при применении химиотерапии составляет от 0,5% до менее 5%. При применении иммунотерапии выживаемость варьируется от 15 до 30%. Мы наблюдаем пациентов, которые получили иммунотерапию и вернулись к работе, полноценной жизни, на данный момент не получают никакого лечения. Они только проходят компьютерную томографию с целью наблюдения.
Теперь о третьей стадии заболевания, когда рак неоперабельный. Несколько лет назад мы применяли у таких пациентов химиотерапию в комбинации с лучевой терапией, и на этом лечение заканчивалось. В настоящее время мы применяем в составе комбинированного лечения иммунотерапию, и в половине случаев это приводит к полному излечению. У нас есть результаты длительного наблюдения: пятилетняя выживаемость таких пациентов составляет около 50%. Таким пациентам однозначно требуется лечение. Я хотела бы подчеркнуть, что иногда речь идет о пожилых людях. Возраст в данном случае не имеет значения, мы беремся за лечение таких больных. Значительным прогностическим фактором является не возраст, а функциональный статус. Если пациент, несмотря на возраст 70, 75, 80 лет, активен и функционирует – мы однозначно будем его лечить.
Вы упомянули, что пациентам во время лечения периодически делают компьютерную томографию. А какие еще методы диагностики применяют для мониторинга? Как понять, что лечение помогает, и что делать, если оно не помогает?
Это очень интересный вопрос. Стандартным методом оценки ответа на лечение является применение компьютерной томографии либо ПЭТ/КТ. В последнее время онкологов всё больше интересует оценка молекулярного ответа опухоли. Допустим, перед применением таргетной терапии была мутация. Мы можем следить за уровнем этой мутации крови пациента. Уровень опухолевой ДНК коррелирует с результатами радиологических методов. Если мы видим снижение уровня опухолевой ДНК – это говорит и о хорошем прогнозе и предшествует хорошему ответу по результатам компьютерной томографии. Такие анализы пока не являются стандартным методом оценки ответа на терапию, но, по-видимому, в ближайшие годы они будут всё больше входить в нашу практику.
Насколько полноценной будет жизнь пациента, если из-за опухоли ему пришлось полностью удалить одно легкое?
Перед любым оперативным вмешательством мы проводим детальную оценку операционных рисков и легочного резерва. Мы анализируем решение проводить либо не проводить оперативное вмешательство. У молодых пациентов с хорошим легочным резервом даже после удаления легкого (пневмонэктомии) наблюдаются неплохие результаты.
Тут хочу подчеркнуть один важный момент. Десятилетия назад был единственный возможный радикальный метод лечения рака легких – оперативное вмешательство. Хирург был главным героем во всей этой истории. Если он говорил, что опухоль неоперабельна, то пациенту не предлагали лечения вовсе или предлагали малоэффективные методики.
Сейчас ситуация изменилась. Хирург уже не является центральной фигурой, благодаря развитию системных методов лечения. Мы применяем таргетную и иммунотерапию не только на продвинутых стадиях заболевания, но и перед операцией, после нее. Мы это делаем с профилактической целью, чтобы снизить риск рецидива, а также чтобы уменьшить опухоль перед проведением оперативного вмешательства. В частности, применение иммунотерапии перед операцией, по данным последних исследований, позволяет удивительным образом уменьшить опухоль и сократить объем оперативного вмешательства. То есть у части пациентов, которым была показана пневмонэктомия, после проведения иммунотерапии стало возможным проведение стандартной лобэктомии (удаления доли легкого). Благодаря революции в подходах к системной терапии, мы можем улучшить результат лечения в том числе на ранних стадиях заболевания.
Насколько опасен COVID-19 для пациентов с раком легкого? Можно ли таким пациентам прививаться?
Прививаться таким пациентам не только можно, но и нужно. Ведь риск умереть от COVID-19 у непривитых людей с различными легочными заболеваниями, особенно раком легкого, значительно выше, чем в общей популяции. И у таких пациентов нет противопоказаний для вакцинации. Вакцинироваться рекомендуется между курсами химиотерапии. В своей практике я сейчас наблюдаю COVID-19 у привитых пациентов с раком легкого, и у них инфекция протекает в нетяжелой форме.
Допустим, у человека, который очень долго курил, диагностировали рак легкого. У таких пациентов есть убеждение, что раз болезнь уже возникла, то бросать курить смысла нет. Имеет ли на самом деле смысл отказ от этой вредной привычки, когда уже диагностировано заболевание?
Да, имеет. Рассмотрим несколько возможных вариантов. К примеру, болезнь выявлена на ранней стадии, и пациента прооперировали. Наступает ремиссия, мы продолжаем наблюдать этого пациента. И мы знаем, что риск развития другого злокачественного новообразования в лёгких, гортани, ротовой полости, мочевом пузыре, при условии, что пациент продолжает курить, намного выше, чем у тех, кто прекратил курить.
Другая возможная ситуация: пациент получил системное лечение вне зависимости от того, была ли проведена операция. Если пациент продолжает курить, то осложнения, связанные с хроническими обструктивными заболеваниями легких, у него наблюдаются чаще, чем у некурящих. У части пациентов, благодаря применению эффективного системного лечения, мы наблюдаем длительную, многолетнюю выживаемость. Таким пациентам особенно важно бросить курить. Мы можем справиться с раком, но будет прогрессировать хроническое обструктивное заболевание лёгких на фоне продолжающегося курения. Мы рекомендуем всем пациентам бросить курить, независимо от стадии заболевания.
Многие пациенты верят, что если часто делать рентген, то можно получить злокачественную опухоль. Стоит ли бояться частых рентгенографий?
И да, и нет. Применение любого диагностического метода и медицинского вмешательства должно быть оправдано. Например, ежегодно делать рентгенографию, чтобы выявить рак легкого – это не оправдано. А вот компьютерная томография в определенной группе людей является ценным методом скрининга, тут польза перевешивает. Во время компьютерной томографии радиационная нагрузка варьирует от 0,65 до 2,35 миллизивертов. Это соответствует естественной годичной радиационной нагрузке.
Интервью: медицинский журналист Артем Кабанов
