Геномы бактериофагов — вирусов, заражающих бактерии — в значительной степени состоят из так называемой «тёмной материи»: генов, кодирующих белки с неизвестными функциями. Менее четырёх лет назад группа под руководством профессора Ротем Сорек в Институте Вейцмана выявила новый тип белков в этой «тёмной материи» и назвала их «губками».
Белки-губки имеют пористую структуру и способны захватывать молекулы в глубоких «карманах», подобно тому как губка впитывает воду. Для вирусов это мощное оружие: такие белки захватывают сигнальные молекулы, необходимые для работы иммунной системы бактерий, позволяя фагам беспрепятственно захватывать клетку и размножаться внутри неё.
До недавнего времени было известно лишь о небольшом количестве таких белков. Их генетические последовательности сильно различаются, что затрудняет их обнаружение. Однако теперь, благодаря инновационному подходу, сочетающему искусственный интеллект и экспериментальную биологию, учёные лаборатории Сорека выявили новые семейства белков-губок, нарушающих иммунную коммуникацию бактерий. Результаты исследования опубликованы в журнале Science.
Исследователи обнаружили, что все известные белки-губки имеют общие структурные особенности: они небольшие, состоят из нескольких одинаковых субъединиц и содержат глубокие карманы с положительным электрическим зарядом. Это позволяет им эффективно захватывать сигнальные молекулы иммунной системы, которые обычно имеют отрицательный заряд.
Ранее подобные наблюдения имели ограниченную практическую ценность, однако развитие искусственного интеллекта изменило ситуацию. Используя такие инструменты, как AlphaFold от компании Google, учёные смогли проанализировать огромные массивы белков и найти те, которые обладают нужной структурой.
Под руководством доктора Ницан Таль команда выявила новые функции белков фагов исключительно на основе их структуры. Затем исследователи протестировали найденные кандидаты против пяти различных бактериальных иммунных систем, используя новый метод, разработанный аспирантом Джереми Гарбом.
В результате было открыто новое семейство белков, получившее название Lockin. Модель ИИ предсказала, что эти белки состоят из шести одинаковых субъединиц, образующих кольцевую структуру, напоминающую лепестки цветка. Совместно с командой профессора Филип Дж. Кранзуш из Dana-Farber Cancer Instituteструктура одного из белков была подтверждена методом рентгеноструктурного анализа, что позволило точно понять механизм захвата иммунных сигналов.
Анализ проводился на основе огромной базы данных вирусных белков, полученной при секвенировании ДНК окружающей среды. Это позволило выявить белки Lockin в сотнях фагов, которые ранее даже не были выделены в лабораторных условиях.
Помимо ИИ, учёные использовали и другие подходы. Например, аспирантка Роми Хадари заметила, что гены известных белков-губок часто сливаются друг с другом в геномах фагов. Это наблюдение помогло обнаружить ещё одно семейство — Sequestin.
Также было выявлено семейство белков Acb5, которое удивило исследователей. Эти белки не только захватывают сигнальные молекулы, но и разрушают их, несмотря на отсутствие характерных структурных признаков «режущих» ферментов.
Новые семейства белков встречаются в геномах тысяч различных фагов. Более того, один вирус может содержать целый арсенал таких белков и ферментов, подавляющих иммунные сигналы бактерий. Это даёт вирусам серьёзное преимущество в их многомиллиардной эволюционной «гонке вооружений» с бактериями.
По словам профессора Сорека, пока неизвестно, используют ли подобные механизмы вирусы, поражающие растения, животных и человека. Однако разработанный метод позволяет это проверить. Если такие белки будут обнаружены, они могут стать перспективной мишенью для создания новых противовирусных препаратов.
В рамках исследования учёные проанализировали базу из 32 миллионов генов, кодирующих белки фагов, полученных из 2 миллионов геномов. С помощью AlphaFold были предсказаны их трёхмерные структуры, и более 120 кандидатов были отобраны для дальнейшего экспериментального изучения.
Получить оперативный доступ к передовым израильским врачам и инновационным технологиям диагностики и лечения вы можете через Sapir Medical Clinic — организация медицинского сопровождения в Израиле для пациентов со всего мира.
